[별표 1]

치료영역이 좁은 성분

(제2조제1항제10호 관련)

번호	품명
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34	아프린딘 (Aprindine) 카르바마제핀 (Carbamazepine) 클린다마이신 (Clindamycin) 클로나제팜 (Clonazepam) 클로니딘 (Clonidine) 사이클로스포린 (Cyclosporine) 디기톡신 (Digitoxin) 디곡신 (Digoxin) 디소피라미드 (Disopyramide) 에치닐에스트라디올 (Ethinyl Estradiol) 에토석시미드 (Ethosuximide) <삭 제> 구아네치딘 (Guanethidine) 이소에타린 (Isoetharine) <삭 제> 이소프로테레놀 (Isoproterenol) 리튬 (Lithium) 메타프로테레놀 (Metaproterenol) 메토트렉세이트 (Methotrexate) 미녹시딜 (Minoxidil) 페노바르비탈 (Phenobarbital) 페니토인 (Phenytoin) 프라조신 (Prazosin) 프리미돈 (Primidone) 프로카인아미드 (Procainamide) 퀴니딘 (Quinidine) 설포닐우레아 화합물 (Sulfonylurea compounds1)) 타크로리무스 (Tacrolimus) 테오필린 화합물 (Theophylline compounds2)) 발프론산 (Valproic acid) 와파린 (Warfarin) 조니사미드 (Zonisamide) 시롤리무스 (Sirolimus) 플레카이니드 (Flecainide)

1) 글리벤클라미드(Glibenclamide),  글리클라짓(Gliclazide)

2) 아미노필린(Aminophylline), 옥스트리필린(Oxtriphylline = 콜린테오필린, Choline theophylline), 디프로필린(Diprophylline = 디필린, Dyphylline), 프록시필린(Proxyphylline), 테오필린(Theophylline)

[별표 2]

원료약품 및 그 분량 변경수준 및 제출자료 범위

(제3조제1항제4호가목 관련)

Ⅰ. 원료약품 및 분량 변경수준

표 1 또는 표 2의 기준에 따라 제3조의2제5항의 대조약과 의약품동등성을 입증하거나 임상시험을 실시한 제제의 원료약품 및 분량을 기준으로 첨가제별로 각각 변경의 수준을 구한다. B이하인 경우는 B수준, B보다 크고 C이하인 경우는 C수준, C보다 크고 D이하인 경우는 D수준, D보다 큰 경우는 E수준으로 한다. 착색제 및 착향제의 변경은 A수준으로 한다. 제제의   원료약품 및 분량 변경의 수준은 첨가제별 변경수준 중에서 가장 큰 것으로 한다.

표 1. 비코팅제제의 첨가제 변경 수준

첨가제의 배합목적과 성분	단위제형 총중량중 함유율의 차(%)
	B	C	D
붕해제 전분 기타	3.0 1.0	6.0 2.0	9.0 3.0
결합제	0.50	1.0	1.5
활택제․광택제 스테아린산 및 그 염류 기타	0.25 1.0	0.50 2.0	0.75 3.0
부형제	5.0	10	15
기타(착색제,착향제는 제외)	1.0	2.0	3.0
변경한 성분 함유율의 차의 절대값을 합한 값	5.0	10	15

표 2. 코팅제제의 첨가제 변경 수준

구분	첨가제의 배합목적과 성분	함유율의 차(%)
		B	C	D
내핵	붕해제 전분 기타	3.0 1.0	6.0 2.0	9.0 3.0
	결합제	0.50	1.0	1.5
	활택제․광택제 스테아린산 및 그 염류 기타	0.25 1.0	0.50 2.0	0.75 3.0
	부형제	5.0	10	15
	기타(착색제,착향제는 제외)	1.0	2.0	3.0
	내핵에서 변경한 성분 함유율의 차의 절대값을 합한 값	5.0	10	15
필름층1)	필름층에서 변경한 성분 함유율의 차의 절대값을 합한 값	5.0	10	15
당의층	당의층에서 변경한 성분 함유율의 차의 절대값을 합한 값	5.0	10	15

1) 방수피막, 내피막, 장용성 피막, 방출제어피막 등 당의층 이외의 모든 피막

Ⅱ. 원료약품 및 분량 변경수준에 따라 실시하여야 하는 의약품동등성시험의 종류

원료약품 및 분량 변경수준에 따라 실시하여야 하는 의약품동등성시험의 종류는   표 3과 같다.

표 3. 원료약품 및 분량 변경수준에 따라 실시하여야 하는 의약품동등성시험의 종류

수준	일반제제5)/ 장용성제제/ 서방성제제	주성분의 치료영역1)	제제의 수용성/난용성 여부	제제의 용출속도2)	의약품동등성시험의 종류3)
A					의약품동등성시험 실시대상이 아님
B					비교용출시험4) 또는 비교붕해시험
C	일반제제 장용성제제	넓음	수용성		비교용출시험4) 또는 비교붕해시험
			난용성		생물학적동등성시험
		좁음	수용성	≧85%/30분	비교용출시험4) 또는 비교붕해시험
				〈 85%/30분	생물학적동등성시험
			난용성		생물학적동등성시험
	서방성제제	넓음			비교용출시험4) 또는 비교붕해시험
		좁음			생물학적동등성시험
D	일반제제	넓음	수용성	≧85%/30분	비교용출시험4) 또는 비교붕해시험
				〈 85%/30분	생물학적동등성시험
			난용성		생물학적동등성시험
		좁음			생물학적동등성시험
	장용성제제 서방성제제				생물학적동등성시험
E					생물학적동등성시험

1) 제2조제1항제10호에 해당하는 성분은 치료영역이 좁음. 그 외의 성분은 넓음.

2) 이 고시 제3장 비교용출시험에 따라 시험할 때 모든 조건하에서 대조약과 시험약의 30분간 평균용출률이 85% 이상인 경우는 “≧85%/30분”, 그 외의 경우는 “〈 85%/30분”

3) 비교용출시험 또는 비교붕해시험 결과 동등함을 입증하지 못한 경우는 생물학적동등성시험을 실시한다.

4) 이 고시의 시험조건 또는 이와 동등 이상의 시험조건에 의한 비교용출시험자료

5) 일반제제의 필름층, 당의층을 구성하는 첨가제 변경의 경우 비교용출시험 결과가 동등하면 생물학적 동등성 시험(의약품동등성 시험의 종류가 생물학적 동등성 시험인 경우에 한한다)을 비교용출시험으로 갈음한다. 다만, 용출에 영향을 미치는 첨가제 변경의 경우에는 그러하지 아니하다.

[별표 2의2]

함량이 다른 경구용 고형제제의 비교용출시험 실시기준

(제7조제2항 관련)

1. 원료약품 및 그 분량 기준

동일 제조업자가 생물학적동등성을 입증 받은 품목과 제형, 주성분의 종류와 제조방법은 동일하나 주성분의 함량이 다를 경우, 주성분 및 첨가제의 조성비는 유사하여야 하며 다음에 해당하여야 한다.

가. 원료약품 종류

생물학적동등성 입증 품목과 원료약품 종류는 동일해야 한다. 다만, 의약품동등성에 미치는 영향이 적다고 인정되는 착색제, 착향제, 캡슐기제, 코팅기제(용출에 영향을 미치는 첨가제 제외)는 예외로 한다.

나. 원료약품 분량

원료약품 분량은 다음 중 어느 하나에 해당되어야 한다. 다만, 의약품동등성에 미치는 영향이 적다고 인정되는 착색제, 착향제, 캡슐기제, 코팅기제(용출에 영향을 미치는 첨가제 제외)는 예외로 한다.

1) 두 제제의 단위제형 총중량 중 첨가제 함유율이 동일한 경우. 다만, 함유율 차이가 발생하는 경우 과학적인 근거자료(예 : 생물약제학적 분류체계에 근거하여 용해도가 높은 주성분 제제, 복합제로서 주성분 함량 보정이 필요한 경우 등)를 제출하여 타당성을 입증할 수 있다.

2) 주성분 함량이 총중량의 5% 미만인 제제에서 두 제제의 첨가제의 분량이 동일하고 주성분 함량 차이에 의해 두 제제의 총 중량이 다르거나, 두 제제간의 주성분 함량 차이를 보정하기 위한 첨가제 분량이 다른 경우

2. 비교용출시험 실시 기준

비교용출시험은 이 고시 별표 5의2에 따라 실시하며, 동등성 판정은 이 고시 제21조제3항에 의한다.

[별표 3]

제조방법의 변경수준 및 제출자료의 범위

(제3조제1항제4호나목 관련)

1. 제조방법 변경 시 표 1의 구분에 따른 범위는 다음의 예시에 따라 정하고 이에 따른 제출자료는 각 란에서 정한 것으로 한다. 생산규모는 허가(신고) 시 의약품동등성시험에 사용한 시험약 또는 주요 임상시험용 배치 생산규모와 비교한 생산규모 변경수준으로 한다. 단, 제출자료는 「의약품의 품목허가‧신고‧심사 규정」 제3조의2를 따른다.

가. 품질에 영향이 없는 변경

1) 작동원리 및 디자인이 동일한 제조장비 변경

2) 허가(신고)된 공정 조건 범위 내 변경

3) 허가(신고)된 공정 중 검사 기준 범위 내 변경

4) 10배 미만의 생산규모 변경

5) 그밖에 의약품동등성에 영향을 미치지 않는다고 인정되는 경우 (예, 휘발성 코팅용매 변경, 성상, 공캡슐 크기 및 조성, 원료칭량 공정 또는 완제품 포장공정 변경 등)

나. 경미한 변경

1) 일반제제에서 허가(신고)된 공정조건의 범위 외 변경

2) 일반제제에서 10배 이상의 생산규모 변경

3) 주성분 제조원, 제조방법 변경에 따른 주성분의 입도, 결정형 등 물리화학적 특성이 변경되지 않거나, 생물약제학적 분류체계에 따른 용해도가 높은 경우 또는 고시 시험조건에서 30분 이내에 모두 85% 이상 용출되어 품질에 미치는 영향이 경미한 경우

다. 중요한 변경

1) 작동원리가 상이한 제조장비 변경

2) 제형의 특수성이 인정되는 제제 및 반고형제제에서 허가(신고)된 제조방법 중 공정조건의 범위 외 변경

3) 허가(신고)된 공정 중 검사기준 범위 외 변경 (예, 마손도, 경도, 입도, 밀도, 수분 등)

4) 제형의 특수성이 인정되는 제제 및 반고형제제에서 10배 이상의 생산규모 변경

5) 주성분제조원, 제조방법 변경 등에 따른 주성분의 입도, 결정형 등 물리화학적 특성이 변경되어 완제의약품의 품질에 영향을 미치는 경우

6) 그밖에 의약품동등성에 중요한 영향을 미치는 경우 (예, 연합액 종류, 조립(粗粒)방법 변경 등)

7) 제조원리가 변경되는 경우(예, 직타법, 건식법 또는 습식법)

표 1. 제조방법의 품질영향에 따른 의약품동등성 시험의 종류

구분 1)	의약품동등성시험의 종류3)
품질에 영향이 없는 변경	의약품동등성시험 실시대상이 아님
경미한 변경2)	비교용출시험4) 또는 비교붕해시험
중요한 변경	비교용출시험5) 또는 이화학적동등성시험 또는 비교붕해시험
	생물학적동등성시험6)

1) 「의약품의 품목허가‧신고‧심사 규정」 제3조의2제2항 및 제6항에 따른 구분

2) 「의약품의 품목허가‧신고‧심사 규정」제6조제1항에 따라 국제공통기술문서로 작성하여 허가를 받거나 신고한 의약품의 경우에 한한다.

3) 비교용출시험, 비교붕해시험 또는 이화학적동등성시험 결과 동등함을 입증하지 못한 경우는 생물학적동등성시험 또는 비교임상시험을 실시한다.

4) 허가(신고)사항 중 기준 및 시험방법 또는 공정서에 설정된 시험조건에서의 비교용출시험자료

5) 이 고시의 시험조건 또는 이와 동등 이상의 시험조건에 의한 비교용출시험자료

6) 다. 7)의 경우에 한한다. 다만, 치료역이 넓고 의약품동등성시험기준의 모든 조건에서 30분 이내에 85% 이상 용출하고 용출의 동등성이 확인되는 경우 또는 용출시험결과가 생물학적동등성시험결과와 상관성이 있다는 사실이 입증된 경우(예, 생체외—생체내 상관성(IVIVC)) 등 용출시험으로 생물학적동등성을 입증할 수 있음이 인정되는 경우 생물학적동등성시험자료를 비교용출시험으로 갈음할 수 있다.

[별표 4]

제조소의 변경수준 및 제출자료 범위

(제3조제1항제4호다목 관련)

1. 제조소 변경 시 표 1의 구분에 따른 범위는 다음의 예시에 따라 정하고 이에 따른 동등성 입증자료는 각 란에서 정한 것으로 한다.

가. 구분 A:

1) 이미 생물학적동등성이 인정된 품목을 제조하는 업소로 위탁제조소를 변경하는 경우

2) 원료칭량 공정 및 완제품 포장공정 제조소를 변경하는 경우

3) 그밖에 의약품동등성에 영향을 미치지 않는다고 인정되는 경우

나. 구분 B: 원료약품 및 그 분량과 제조방법(작동원리 및 공정조건 포함)의 변경이 없는 제조소 변경

다. 구분 C: 원료약품 및 그 분량 또는 제조방법(작동원리 및 공정조건 포함)의 변경이 있는 제조소 변경

표 2. 제조소의 품질영향에 따른 의약품동등성 시험의 종류

구분	의약품동등성시험의 종류1)
A	의약품동등성시험 실시대상이 아님
B	일반제제	비교용출시험2) 또는 비교붕해시험
	장용성제제 /서방성제제	비교용출시험3) 또는 비교붕해시험
C	일반제제	생물학적동등성시험4)
	장용성제제 /서방성제제	생물학적동등성시험5)

1) 비교용출시험 또는 비교붕해시험 결과 동등함을 입증하지 못한 경우는 생물학적동등성시험을 실시한다.

2) 허가(신고)사항 중 기준 및 시험방법 또는 공정서에 설정된 시험조건에서의 비교용출시험자료

3) 이 고시의 시험조건 또는 이와 동등 이상의 시험조건에 의한 비교용출시험자료

4) 다음의 경우에 생물학적동등성시험자료를 이 고시의 시험조건 또는 이와 동등 이상의 시험조건에 의한 비교용출시험자료로 갈음할 수 있다.

가) 치료역이 넓고 의약품동등성시험기준의 모든 조건에서 30분 이내에 85% 이상 용출하고 용출의 동등성이 확인되는 경우(단, 「의약품의 품목허가‧신고‧심사 규정」 제3조의2제7항의 경우에는 제외한다.)

나) 비교용출시험결과가 생물학적동등성시험결과와 상관성이 있다는 사실이 입증된 경우(예, 생체외—생체내 상관성(IVIVC))

다) 원료약품 및 그 분량 또는 제조방법(작동원리 및 공정조건 포함)의 변경이 품질에 영향을 미치지 않음을 입증하는 경우

5) 용출시험결과가 생물학적동등성시험결과와 상관성이 있다는 사실이 입증된 경우(예, 생체외—생체내 상관성(IVIVC)) 등 용출시험으로 생물학적동등성을 입증할 수 있음이 인정되는 경우 생물학적동등성시험자료를 비교용출시험으로 갈음할 수 있다.

[별표 5]

생물약제학적 분류체계에 따른 생물학적동등성시험 면제기준

(제7조제3항 관련)

1. 용어의 정의

이 기준에서 사용하는 용어의 정의는 다음과 같다.

가. “생물약제학적 분류체계(Biopharmaceutics Classification System, BCS)”라 함은 수용액에서의 용해도 및 장관 투과도에 근거하여 약물 성분을 분류하는 과학적 분류체계를 말한다.

나. “용해도시험”이라 함은 생물약제학적 분류체계에 따라 약물 성분의 용해도 분류를 위해 실시하는 별첨 1에 의한 시험을 말한다.

다. “투과도시험”이라 함은 생물약제학적 분류체계에 따라 약물 성분의 투과도 분류를 위해 약물 성분이 사람의 장관막을 투과하는 속도 또는 흡수량을 사람 또는 배양 세포를 이용하여 직․간접적으로 측정하는 시험으로 별첨 2에 의한 시험을 말한다.

라. “용출시험”이라 함은 경구고형제제로부터 주성분의 용출률을 측정하는 시험으로서 별첨 3에 의한 시험을 말한다.

2. 생물약제학적 분류체계

약물 성분은 용해도 및 투과도 정도에 따라 다음 각 호와 같이 분류되며, 이러한 생물약제학적 분류체계에 근거하여 생물학적동등성시험의 면제를 요구할 수 있다.

가. 계열 1 : 높은 용해도 - 높은 투과도

나. 계열 2 : 낮은 용해도 - 높은 투과도

다. 계열 3 : 높은 용해도 - 낮은 투과도

라. 계열 4 : 낮은 용해도 - 낮은 투과도

3. 면제기준

가. 총괄

생물약제학적 분류체계에 따라 분류하였을 때 계열 1 및 3에 해당하는 주성분을 함유한 경구용 고형제 또는 현탁제로서 시험약과 대조약이 모두 신속히 용출되어야 하며 첨가제가 주성분의 흡수에 영향을 미치지 않아야 한다.

나. 주성분의 용해도 기준

pH 1.2～6.8 범위에서 동일 주성분을 함유하는 일반 경구 고형제제중 1회 최대 복용량을 용해시키기에 충분한 수용액의 부피가 250mL 이하임을 별첨 1의 용해도 시험을 통하여 입증하여야 한다.

다. 주성분의 투과도 기준

사람 또는 사람에서의 흡수량을 예측할 수 있는 시험계에서의 흡수량이 투여량의 85% 이상임을 별첨 2의 투과도 시험을 통하여 입증하여야 한다. 단, 위장관에서 약물이 불안정하다는 증거가 없어야 한다.

라. 제제의 용출 기준

별첨 3의 용출시험 결과가 다음에 해당되어야 한다.

(1) 계열 1 약물

(가) 대조약 및 시험약 모두 표시량의 85% 이상이 15분 이내에 용출 또는

(나) 대조약 및 시험약 모두 표시량의 85% 이상이 30분 이내에 용출되며 두 제제의 용출 양상이 유사

(2) 계열 3 약물은 대조약 및 시험약 모두 표시량의 85% 이상이 15분 이내에 용출

(3) 복합제는 각 성분의 기준 적용(예: 계열 1 약물과 계열 3 약물 복합제는 계열 1 약물은 위 (1)항의 기준, 계열 3 약물은 위 (2)항의 기준을 각각 적용)

마. 첨가제

다음의 기준을 원칙으로 하고, 이를 벗어나거나 기허가된 경구용제제에 사용되지 아니한 새로운 첨가제를 사용한 품목은 약물의 생체이용률에 영향을 주지 않음을 입증하는 자료를 제출하는 경우 그 내용을 검토하여 인정할 수 있다.

(1) 계열 1 약물은 흡수에 영향을 미치는 첨가제(예: 라우릴황산나트륨 등의 계면활성제, 만니톨, 소르비톨 등의 감미제)는 대조약과 종류는 동일하고, 분량은 대조약의 첨가제 양의 ±10% 이내이며, 각 첨가제 양의 차이의 합이 ±10% 이내이어야 한다.

(2) 계열 3 약물은 대조약과 첨가제의 종류는 동일하고, 분량의 차이는 [별표2]의 C수준 이내(필름코팅층 또는 캡슐기제 제외)로 하며, 흡수에 영향을 미치는 첨가제의 분량은 대조약의 첨가제 양의 ±10% 이내이며, 각 첨가제 양의 차이의 합이 ±10% 이내이어야 한다.

(3) 복합제는 모든 성분이 계열 1 약물로 구성된 경우에는 위 (1)항의 기준, 그 외의 경우에는 위 (2)항의 기준을 따른다.

4. 면제기준에 적합함을 입증하기 위한 제출자료의 범위 및 요건

가. 기원 및 개발경위에 관한 자료

당해 의약품에 대한 생물학적동등성시험 면제여부의 판단에 도움을 줄 수 있는 제출자료 전반에 대한 요약, 의약품의 특성 및  개발경위 등이 기재된 자료

나. 구조결정․물리화학적 성질에 관한 자료

(1) 주성분의 화학구조, 분자량, 물질 특성(산성, 염기성, 양성 또는 중성) 및 해리상수(pKa)에 관한 자료

(2) 의약품의 조성 및 원료의약품의 분량

(3) 최종 원료의 규격 및 의약품 제조방법 등에 관한 자료(기준 및 시험방법 포함)

다. 용해도에 관한 자료

주성분의 용해도가 높음을 입증하는 자료로서 다음 사항이 포함되어야 한다.

(1) 분석방법 및 완충액 조성 등을 포함한 시험방법에 관한 자료

(2) 용액의 pH에 따른 약물의 용해도(예, mg/mL) 및 최고 함량을 용해시키는데 필요한 용매의 용량에 대한 시험결과(평균치, 표준편차, 변이계수) 요약표

(3) pH - 평균 용해도 관계를 나타내는 그래프

(4) 모든 시험액에서의 안정성시험자료

다만, 용해도에 대한 식품의약품안전처의 검토 결과 이미 용해도가 높음이 인정된 바 있는 주성분을 사용하고자 하는 경우는 동 자료의 제출을 면제할 수 있다.

라. 투과도에 관한 자료

사람 또는 사람 결장 선암 세포주에서 유래한 단층 상피세포(Caco-2 세포)를 이용하여 주성분의 투과도가 높음을 사람 또는 동물, 세포주를 이용하여 입증한 자료로서 다음 중 1에 해당되어야 한다.

(1) 사람에서의 약동학 시험

(가) 시험 디자인 및 방법에 대한 자료

(나) 약동학 자료

(2) 장관투과도 시험

(가) 시험방법에 대한 자료

1) 시험방법에 관한 기술

2) 공여액에서의 약물 농도 및 분석법

3) 투과도 계산법

4) 양방향 수송 자료와 같은 약물 방출 가능성에 대한 자료

(나) 모델 약물에 관한 자료

1) 시험방법의 적합성을 입증하기 위하여 사용된 모델 약물 목록과 모델 약물의 사람에서의 흡수량에 대한 자료(평균, 표준편차, 변동계수)

2) 각 모델약물의 투과도(평균, 표준편차, 변동계수) 및 투과도 분류

3) 투과도에 따른 흡수량(평균±표준편차 또는 95%신뢰구간)

4) 선정된 내부 표준물질과 투과도 분류(저/고)의 확인 자료

(다) 시험결과에 관한 자료

1) 내부표준물질 및 시험약물 성분에 대한 투과도(평균, 표준편차, 변동계수)

2) 수동적 수송기전을 입증하는 자료

3) 약물의 높은 투과도를 입증하는 데 사용된 시험방법

다만, 투과도에 대한 식품의약품안전처의 검토 결과 이미 투과도가 높음이 인정된 바 있는 주성분을 사용하고자 하는 경우는 동 자료의 제출을 면제할 수 있다.

마. 용출에 관한 자료

시험약 및 대조약 모두 신속히 용출됨을 입증하는 자료로서 다음 사항이 포함되어야 한다.

(1) 용출 시험에 사용된 시험약에 대한 간략한 기술(배치 또는 로트 번호, 유효기간, 함량, 무게, 크기 등)

(2) 용출 자료

(가) 함량별 각 특정 시각에서 표기량에 대한 용출량의 백분율

(나) 평균 용출률, 용출 범위(최고 및 최저) 및 변동계수(상대 표준편차)표

(다) 각 용출액에서의 시험약 및 대조약의 평균 용출 양상에 관한 그래프

(3) 각 용출액에서의 f2 값을 이용하여 시험약과 대조약의 용출 양상의 유사성을 입증한 자료

바. 첨가제에 관한 자료

대조약과의 첨가제 종류 및 분량(대조약은 추정 분량으로 기재)에 대한 비교자료

사. 물질 자체는 생리활성을 나타내지 않으나 체내에서 효소적 또는 비효소적 반응에 의해 생리활성이 있는 약물로 변환되는 전구약물(이하 “전구약물”이라 한다)의 경우 전구약물로 흡수(생리활성이 있는 약물로의 변환이 주로 장관막 투과 후에 일어날 때)됨을 확인할 수 있는 자료(전구약물로 흡수되는 경우에만 면제기준 적용 가능).

아. 위장관에서의 안정성시험 자료(약물의 절대생체이용률이 85% 이상인 경우 및 뇨에서 미변화체로 85% 이상 배설되는 경우 제외)

[별첨 1]

용해도 시험

Ⅰ. 시험 성분의 선정

시험 성분은 생물학적동등성시험을 면제받고자 하는 의약품의 주성분과 동일한 물질을 사용함을 원칙으로 한다.

Ⅱ. 시험방법

약물 성분의 평형 용해도 및 pH-용해도 양상은 산․염기적정법 또는 검증된 적절한 방법을 이용하여 생리학적 pH(pH 1 ～ 6.8) 조건의 수용액에서 측정함을 원칙으로 하며 분해산물과 약물 성분을 구분할 수 있는 방법이어야 한다. 용해 평형에 도달하는 적절한 시점에 용해도가 측정되어야 한다. 시험약물 추가 후 용해 평형 종료시점에 시험액의 pH를 측정하여 목표 pH 하에서 용해도가 측정되었음을 확인하며, 필요시 pH를 조정해야 한다.

약물의 안정성이 추가로 입증되어야 하며, 약물이 10%를 초과하여 분해된다면 적절한 용해도를 결정할 수 없으므로 면제기준을 적용할 수 없다.

1. 시험조건

가. 시험약물의 양 : 기허가된 바 있는 일반 경구용 고형제 또는 현탁제의 1회 최대 복용량

나. 시험액 : 원칙적으로 대한민국약전에 수재된 표준완충액. 다만, 물리․화학적 이유로 이 완충액이 적절하지 않은 경우는 다른 완충액을 사용할 수 있다.

다. 시험액의 온도 : 37 ± 1℃

라. 시험액의 pH : pH 1.2 ~ 6.8 범위 내에서 실시된 시험에 따라 시험약물의 용해도를 확립하고, 위 pH 범위 내에서 pH 1.2, 4.5, 6.8의 완충액을 포함하여 최소 세 개의 pH에서 평가를 하여야 한다. 그리고 시험약물이 가장 낮은 용해도를 나타내는 pH가 1.2 ~ 6.8 범위 내에 있을 때에는 그 용해도를 평가하여야 한다.

마. 시험횟수 : 최소 3회 이상 반복하며 시험에 따라 추가 시험이 필요할 수 있다.

[별첨 2]

투과도 시험

Ⅰ. 시험 성분의 선정

시험 성분은 생물학적동등성시험을 면제받고자 하는 의약품의 주성분과 동일한 물질을 사용함을 원칙으로 한다.

Ⅱ. 시험방법

약물 성분의 투과도는 사람에서의 절대생체이용률 시험, 질량 평형(mass balance) 시험 또는 Caco-2 세포를 이용한 생체 외 시험을 통해 측정될 수 있다. 절대생체이용률이 85% 이상이거나 투여된 약물의 85% 이상이 뇨에서 미변화체로 배설되는 경우 또는 미변화체, 제 1상 산화 대사체 및 제 2상 포합 대사체 총량의 85% 이상이 뇨에서 배설되는 경우에는 높은 투과도로 결정될 수 있다. 분변 내 대사체는 제 1상 산화 및 제 2상 포합 대사체만 고려될 수 있다. Caco-2 세포를 이용한 생체 외 시험의 경우 약물 성분의 높은 투과도 결과가 능동 수송에 의한 것이 아님을 증명해야 한다.

1. 사람에서의 약동학시험

가. 절대생체이용률시험

정맥 투여를 대조로 하여 경구 생체이용률을 측정하는 방법을 말한다. 시험의 가변성으로 인해 신뢰성 있는 평가를 하기 위해서는 충분한 수의 시험대상자가 시험에 참여하여야 하며 약물의 절대생체이용률이 85%이상일 경우, 위장관액에서의 약물 안정성에 대한 추가자료는 필요하지 않다.

나. 질량평형시험

비표지 안정 동위원소 또는 방사성 표지 약물 성분을 이용하여 약물의 흡수량을 측정하는 방법을 말한다. 시험의 가변성으로 인해 신뢰성있는 평가를 하기 위해서는 충분한 수의 시험대상자가 시험에 참여하여야 하며, 이 방법은 많은 약물에 대하여 측정된 흡수량에 상당한 차이가 날 수 있으므로 절대생체이용률시험이 더 선호된다.

2. 배양된 단층 상피세포(Caco-2 세포)를 이용한 시험관내 투과도 시험

가. 시험법 밸리데이션

생물약제학적 분류체계 적용을 위한 투과도 시험의 적합성을 입증하기 위해서는 투과도 시험치와 사람에서의 약물 흡수량 간에 순위 관계(rank-order relation- ship)가 있음이 충분한 수의 모델 약물을 사용하여 확립되어야 한다.

시험법의 적합성 입증을 위해서는 흡수정도가 저(<50%), 중(50∼84%), 고(≥85%) 범위의 모델약물과 0 투과도 지표물질이 제시되어야 하며, 표 1에 제시된 물질을 선정하거나 흡수기전 및 인체에서의 흡수량에 대한 신뢰성 있는 평가에 관한 유용한 정보가 있는 다른 약물을 선정할 수 있다. 신뢰할 수 있는 투과도 추정을 위해 충분한 반복시험(최소 3회)을 실시하여야 한다.

Caco-2 세포 단층 무결성은 실험 전과 후에 적합한 지표로 확인할 수 있어야하며 투과도 0인 모델 약물로 입증하여야 한다.

보고서에 시험법 적합성 수립을 위해 사용된 인체 흡수량(평균, 표준편차, 변동계수), 각 모델 의약품 투과도 값(평균, 표준편차, 변동계수), 각 모델 의약품 투과도 등급, 높은 투과도 등급 경계가 확인된 투과도 기능으로써 흡수도 구획(평균±표준편차 또는 95% 신뢰구간), 시험용 주성분을 분류하는데 사용한 선정된 높은 투과도 모델 약물에 대한 자료와 함께 선정된 모델 의약품 목록이 포함되어야 한다. 그리고 시험법 기술, 공여액의 약물 농도, 분석법 기술, 투과도 계산에 사용된 식이 제공되어야 한다. 추가로 알려진 기질에 대한 방출 가능성 정보(예. 양방향 수송 데이터)가 제공되어야 한다.

나. 시험법 고려사항

시험 약물의 수동 수송은 측정된 시험관 내 투과도가 초기 약물 농도(250mL의 용액에 최고함량의 0.01, 0.1 및 1배가 용해되는 농도) 또는 수송 방향(방출 비율 즉, 선정된 의약품 농도에 대해 basolateral에서 apical와 apical에서 basolateral 방향 간 투과도(apparent permeability, Paap) 비율<2)에 의존하지 않음을 입증하는 등 알려진 방출 수송체를 발현하는 적절한 시험법 시스템을 사용하여 입증가능하다.

방출 비율: PaapBL→AP/PaapAP→BL

방출 수송체의 기능적 발현은 포화되지 않은 농도에서 선정된 방출 수송체 기질의 비대칭 투과도를 증명하는 양방향 수송 시험을 사용해 입증할 수 있다.

투과도 시험에 사용된 시험용 주성분 농도의 타당성을 입증해야 한다. 약물 투과도 확립에 사용된 검증된 Caco-2 방법은 밸리데이션 중 확립된 조건을 사용해야 하며 시험약과 더불어 공여액에 포함된 중간 및 높은 투과도 모델 약물을 시험법의 일관성을 증명하는 내부 표준물질로 포함해야 한다. 시험약이 높은 투과도로 선정된 내부 표준물질의 투과도와 동일하거나 더 높은 경우 투과도가 높은 것으로 간주된다. 시험약의 높은 투과도를 뒷받침하기 위한 정보(평균, 표준편차, 변동계수)에 시험약의 투과도 데이터, 내부 표준물질, 생체 외 위장관 안정성 정보, 수동적 수송 기전 뒷받침 자료가 포함되어야 한다.

분류	약물
고	안티피린(Antipyrine) 카페인(Caffeine) 케토프로펜(Ketoprofen) 나프록센(Naproxen) 테오필린(Theophylline) 메토프로롤(Metoprolol) 프로프라놀롤(Propranolol) 카르바마제핀(Carbamazepine) 페니토닌(Phenytoin) 디소피라미드(Disopyramide) 미녹시딜(Minoxidil)
중	클로르페니라민(Chlorpheniramine) 크레아틴(Creatinine) 터부탈린(Terbutaline) 히드로클로로티아지드(Hydrochlorothiazide) 에날라프릴(Enalapril) 푸로세미드(Furosemide) 메트포민(Metformin) 아밀로라이드(Amiloride) 아테놀올(Atenolol) 라니티딘(Ranitidine)
저	파모티딘(Famotidine) 나도롤(Nadolol) 설피라이드(Sulpiride) 리시노프릴(Lisinopril) 아시클로비드(Acyclovir) 포스카르넷(Foscarnet) 만니톨(Mannitol) 클로로티아지드(Chlorothiazide) 폴리에틸렌 글리콜 400(Polyethylene glycol 400) 에나랄프릴라트(Enalaprilat)
0	FITC-덱스트란(FITC-Dextran) 폴리에틸렌 글리콜 4000(Polyethylene glycol 4000) 루시퍼 옐로우(Lucifer yellow) 이눌린(Inulin) 락툴로오즈(Lactulose)
방출펌프 기질	디곡신(Digoxin) 파클리탁셀(Paclitaxel) 퀴니딘(Quinidine) 빈블라스틴(Vinblastine)

표 1. 투과도 시험법 밸리데이션을 위한 모델약물

Ⅲ. 위장관에서의 안정성

질량평형시험이 적용되는 경우 뇨에서 미변화체로 투여량의 85% 이상 배설되지 않거나, 생체 외 Caco-2 세포 시험을 실시하는 경우에는 위장관 안정성 입증이 필요하다.

위장관에서의 안정성은 대한민국약전 및 식품의약품안전처장이 인정하는 공정서에 수재되어 있는 완충액 조성을 사용하여 시험한다. 약물 용액을 37℃에서 생체내 접촉하는 기간만큼 (예를 들면, 위액에서 1시간, 장액에서 3시간) 배양한 후, 표준화된 안정성-지표 분석법을 이용하여 약물농도를 측정하여야 한다. 상당량의 약물 분해(>10%)는 불안정의 가능성을 제시할 수 있다.

[별첨 3]

용출시험

Ⅰ. 시험약의 선정

자사시험기준에 따라 시험한 시험약의 함량 또는 역가는 대조약 표시량(100%)과의 차이가 5% 이내이거나 시험약과 대조약의 함량 또는 역가 차이가 5% 이내인 것을 사용하여야 한다.

Ⅱ. 시험방법

정해진 각 용출시험 조건에서 대조약, 시험약 모두 12개 이상의 검체에 대해서 시험하며 검증된 적절한 분석법으로 측정한다. 다만, 제제의 특성상 각 시험액에 대한 시험이 필요 없다고 판단되는 경우에는 타당한 과학적 근거를 제출하여야 한다.

1. 장치 : 제제의 특성에 따라 대한민국약전 용출시험 제1법(100rpm) 또는 제2법(50rpm)으로 시험한다.

시험약과 대조약 모두 제2법(50rpm)에서 높은 변동성 또는 용출구 바닥에 침전물이 형성되어 용출에 영향을 미치는 경우 제1법(100rpm)이 권장되며, 과학적으로 타당성이 입증된 경우 다른 방법(예: 싱커 사용 등)이 고려될 수 있다.

2. 시험액의 양 : 원칙적으로 900 mL

3. 시험액의 온도 : 37 ± 0.5℃

4. 시험액

가. pH 1.2, pH 4.5, pH 6.8 용액 : 시험액은 대한민국약전 및 식품의약품안전처장이 인정하는 공정서에 수재되어 있는 완충액 조성을 사용할 수 있다.

나. 젤라틴이 코팅된 캡슐제, 정제, 산제 또는 과립제는 타당성이 입증된 경우에 효소가 첨가된 인공위액 및 인공장액(대한민국약전 또는 식품의약품안전처장이 정한 공정서 및 의약품집 수재 규격이어야 함)을 사용할 수 있다.

5. 검액 채취시간 : 10분, 15분(20분), 30분

Ⅲ. 유사성 판정

시험약과 대조약의 용출양상은 유사성 인자(f2)를 사용하여 비교하여야 한다. 유사성 인자는 두 용출곡선간의 용출률(%)을 이용하여 측정하며 계산식은 다음과 같다.

[eqn: f _{2} =50․log LEFT { [1+(1/n) SIGMA ` _{t=1} ^{n} (R _{t} -T _{t} ) ^{2} ] ^{-0.5} ․100 RIGHT }]

계열 1 약물의 경우 시험약과 대조약 모두 상기 3종류 용출액에서 15분 이내에 표기량의 85%이상 용출되거나, 유사성 인자(f2) 값이 50 이상일 때 두 제제는 동등한 것으로 판정한다. 평균용출률을 사용하기 위해서는 대조약과 시험약의 평균용출률의 변이계수가 첫 번째 비교시점에서 20% 이내이며, 그 외 비교시점에서는 10%를 초과해서는 안 된다.

[별표 5의2]

비교용출시험 방법

(제19조 관련)

1. 일반 제제(장용성 및 서방성제제를 제외한다)

가. 시험시간

pH 1.2에서는 2시간, 기타 시험액에서는 6시간 동안 측정한다. 다만, 대조약 평균용출률이 85%를 넘거나 각각 시험액에서 120분 전ㆍ후 연속 세시점의 대조약 평균용출률이 더 이상 변하지 않는(5% 이내 변화) 시점에서 시험을 종료할 수 있다.

나. 시험조건(표 1)

1) 장치 : 원칙적으로 대한민국약전 용출시험법 제2법(패들법)으로 시험한다. 다만 타당성이 인정되는 경우 다른 장치를 사용할 수 있다.

2) 시험액의 양 : 원칙적으로 900 mL

3) 시험액의 온도 : 37 ± 0.5℃

4) 시험액: <표 1>에 해당하는 시험액. 다만, 타당성이 인정되는 경우 다른 완충액을 사용하여 시험할 수 있다.

다. 시약․시액 등

1) 시험액은 대한민국약전 또는 식품의약품안전처장이 인정하는 공정서에 수재되어 있는 완충액 조성을 사용할 수 있다.

2) 제제 중 주성분의 양이 적은 경우 등 정량분석이 불가능한 경우 시험액의 양을 줄이거나 검체 2개 이상을 넣어 시험할 수 있다.

3) 용출구 바닥에 침전물이 형성되어 용출에 영향을 미치는 경우 등 타당성이 인정되는 경우 장치 및 회전수를 변경하여 시험할 수 있다.

표 1. 일반 제제(장용성 및 서방성제제 제외)에 대한 용출시험조건

1) 수용성 제제

회전수(rpm)	pH
50	(1) 1.2 (2) 4.0 또는 4.5 (3) 6.8

2) 난용성 제제

난용성 제제란 상기 1)중 (1)부터 (3)까지의 모든 시험조건에서 용출시험을 할 때, 규정된 시험시간 내에 대조약의 평균용출률이 85 % 미만인 제제를 말한다.

회전수(rpm)	pH
50	(1) 1.2 (2) 4.0 또는 4.5 (3) 6.8 (4) (1)부터 (3)까지의 시험액 중 어느 하나의 시험액 + 가용화제 첨가주)

주) (1)부터 (3)까지의 시험액  중 대조약의 평균용출률이 가장 높은 시험액에서 회전수를 변경하여 시험하거나, polysorbate 80, 라우릴황산나트륨, 용매 등 가용화제를 적절한 농도로 첨가한 시험액 또는 기준 및 시험방법에 설정된 시험조건으로 실시한다.

2. 장용성 및 서방성 제제

가. 시험시간

시험시간은 통상 pH 1.2액에서는 2시간, 기타 시험액에서는 장용성제제의 경우 6시간, 서방성제제의 경우 적어도 24시간 시험한다. 다만, 대조약 평균용출률이 80%를 넘는 시점에서 시험을 종료할 수 있다.

나. 시험조건(표 2)

1) 장치 : 원칙적으로 대한민국약전 용출시험법 제1법(회전검체통법) 및 제2법(패들법)으로 시험한다. 다만 타당성이 인정되는 경우 다른 장치를 사용할 수 있다.

2) 시험액의 양, 시험액의 온도 및 시험액은 별표5의2 제1호나목에 따르며, 시험액은 <표2>에 해당하는 시험액을 사용한다. 다만, 타당성이 인정되는 경우 다른 완충액을 사용하여 시험할 수 있다.

3) 기타시험: 필요시 상기 용출시험 외에 시험약의 특성에 따라 적당한 방출시험 또는 이를 대신할 수 있는 물리화학적 시험을 수행하고 그 결과를 비교함으로써 대조약과의 의약품동등성을 입증할 수 있다.

표 2. 장용성 및 서방성 제제에 대한 용출시험 조건

1) 장용성 제제

회전수(rpm)주)	pH
50	(1) 1.2 (2) 6.0 (3) 6.8

주) (2)의 시험조건에서 용출시험을 할 때, 규정된 시간 내에 대조약의 평균용출률이 80%미만인 경우에는 (2)의 시험액에서 회전수를 변경하여 추가시험을 실시하여야 한다.

2) 난용성의 장용성 제제

난용성의 장용성제제란 상기 1) 중 (2) 및 (3)의 모든 시험조건에서 용출시험을 할 때, 규정된 시험시간 내에 대조약의 평균용출률이 85% 미만인 제제를 말한다.

회전수(rpm)	pH
50	(1) 1.2 (2) 6.0 (3) 6.8 (4) (2) 또는 (3)의 시험액 + 가용화제 첨가주)

주) (2) 또는 (3)의 시험액 중 대조약의 평균용출율이 가장 높은 시험액에서 polysorbate 80, 라우릴황산나트륨, 용매 등 가용화제를 적절한 농도로 첨가한 시험액 또는 기준 및 시험방법에 설정된 시험조건으로 실시한다.

3) 서방성 제제

장치	회전수(rpm)	pH
패들법	50	(1) 1.2 (2) 4.0 또는 4.5 (3) 6.8 (4) 물 (5) (1) 부터 (4) 중 어느 하나의 시험액 + 가용화제 첨가주1)
회전검체통법	100	(1)부터 (4) 중 어느 하나의 시험액주2)

주1) (1)부터 (4)까지의 모든 시험액에서 규정된 시간에 대조약의 평균용출률이 80% 미만인 경우는 (1)부터 (4)까지의 시험액 중 대조약의 평균용출률이 가장 높은 시험액에 polysorbate 80, 라우릴황산나트륨, 용매 등 가용화제를 적절한 농도로 첨가한 시험액 또는 기준 및 시험방법에 설정된 시험조건으로 추가시험을 실시하여야 한다.

주2) (1)부터 (4)까지의 시험액 중 대조약의 평균용출률이 가장 높은 시험액에서 회전검체통법(100rpm)으로 시험한다.

[별표 6]

유사성 인자와 용출양상의 동등성 판정 기준

(제21조 관련)

1. 시험약과 대조약의 용출양상 유사성판정은 유사성 인자(f2)를 사용하여 비교한다. 유사성 인자는 두 용출곡선간의 용출률(%)을 이용하여 측정하며 계산식은  다음과 같다.

f2 = 50․log{[1+(1/n)∑nt=1(Rt - Tt)2]-0.5․100}

이 식에서 n은 비교시점의 수이며, Rt는 대조약의 평균용출률이며 Tt는 시험약의 평균용출욜이다. 용출률 비교시점은 0시간을 제외하고 최소 3시점을 포함한다. 평균용출률을 사용하기 위해서는 대조약과 시험약의 평균용출률의 변이계수가 첫 번째 비교시점에서 20% 이내이며, 그 외 비교시점에서는 10%를 초과해서는 안된다.

2. 용출률비교시점

가. 대조약 또는 시험약이 30분 이내에 평균용출률이 85%(장용성 및 서방성 제제의 경우 80%) 이상인 경우 : 10분, 15분(또는 20분), 30분을 비교시점으로 한다.

나. 대조약 또는 시험약이 30분 이후 규정된 시험시간 이내에서 평균용출률이 85%(장용성 및 서방성 제제의 경우 80%) 이상인 경우 : 원칙적으로 모든 용출률 측정시간을 비교시점으로 한다. 다만, 대조약 또는 시험약의 평균용출률이 85%(장용성 및 서방성 제제의 경우 80%) 이상인 최초 시점까지만 포함한다.

다. 대조약 또는 시험약이 규정된 시험시간 이내에서 평균용출률이 85% (장용성 및 서방성제제의 경우 80%) 미만인 경우 : 원칙적으로 모든 용출률 측정시간을 비교시점으로 한다. 다만, 대조약 또는 시험약에서 연속 세시점의 평균용출률이 더 이상 변하지 않는(5% 이내 변화) 시점(plateau) 중 최초시점만 포함한다.

3. 판정기준

가. 시험약과 대조약 모두 모든 조건의 시험액에서 15분 이내에 표시량의 85% 이상 용출되는 경우에는 동등한 것으로 판정한다.

나. 일반제제(장용성 및 서방성 제제 제외)

유사성 인자(f2)의 값이 50 이상일 때 동등한 것으로 판정한다.

다. 장용성 및 서방성제제

유사성 인자(f2)의 값이 50 이상이고, 모든 비교시점에서 두 제제간의 평균용출률 차이를 비교할 때 시험약의 평균용출이 대조약 평균용출률의 ±15% 이내인 경우 동등한 것으로 판정한다.

4. 1호내지 2호에도 불구하고. 유사성 인자(f2)의 적용이 어려운 경우, 통계적으로 타당성 있는 다른 방법을 사용하여 동등성 판정을 할 수 있으나, 선택한 방법과 판정기준의 타당성이 입증되어야 한다.

[별지 그림 1]

일반제제(장용성 및 서방성제제 제외) 용출양상의 동등성 판정

대조약 및

시험약의 평균용출률이

15분 이내에 85%에

도달하는가?

예

동등

아니오

대조약 또는

시험약의 평균용출률이

30분 이내에 85%에

도달하는가?

예

10분, 15분(20분),

30분을 비교시점으로 하여 유사성인자(f2)가

50이상인가?

아니오

모든 용출률

측정시간을 비교시점으로 하여 유사성인자(f2)가

50이상인가?

예

아니오

동등

예

아니오

동등

동등하지 않음

동등하지 않음

* 다만, 대조약 또는 시험약의 평균용출률이 85% 이상인 최초 시점 또는 연속 세시점의 평균용출률이 더 이상 변하지 않는(5% 이내 변화) 시점(plateau) 중 최초시점만 포함한다.

[별지 그림 2]

장용성 및 서방성제제 용출양상의 동등성 판정

* 다만, 대조약 또는 시험약의 평균용출률이 80% 이상인 최초 시점 또는 연속 세시점의 평균용출률이 더 이상 변하지 않는(5% 이내 변화) 시점(plateau) 중 최초시점만 포함한다.

[별지 제1호서식]

용출시험조건에서 대조약과 시험약의 시간에 따른 용출시험결과
제제종류		유효성분명				제품명					제형						함량
용출액		회전수				계면활성제					분석법						분석법근거
시험장치		시험액량				온도					비고
로트번호 (제조년월일)	시험조	용 출 률(%)
		10분	15분 (또는 20분)		30분		45분	60분		90분		120분		180분		240분		300분		360분
〈시험약〉 로트번호 (제조년월일)	1
	2
	3
	4
	5
	6
	7
	8
	9
	10
	11
	12
	평균±표준편차
〈대조약〉 로트번호 (제조년월일)	1
	2
	3
	4
	5
	6
	7
	8
	9
	10
	11
	12
	평균±표준편차
시험실시일			시험실시자								회사명

210㎜×297㎜[일반용지 60g/㎡(재활용품)]

<기재상의 주의>

1. 제제종류란 : [별표 5의2] <표 1> 또는 <표 2>에 따라 기재한다.

2. 제형란     : 구체적으로 「나정」,「당의정」,「필름코팅정」등으로 기재한다.

3. 로트번호(제조년월일)란 : 시험약 및 대조약의 로트번호 및 괄호로 제조년월일을 기재한다.

4. 용출률자료 : 표시량에 대한 용출률을 사사오입하여 소수점 이하 1자리까지 기재한다. 또한 규정시간 내에 용출률이 85%(장용성 및 서방성제제의 경우 80%)이상에 도달한 경우에 대하여는 대조약의 평균용출률이 85 %(장용성 및 서방성제제의 경우 80%)를 넘거나 일반제제의 각각 시험액에서 120분 전후 연속 세 시점의 대조약 평균용출률이 더 이상 변하지 않는(5%이내 변화) 시점에서 시험을 종료하여도 좋다.

5. 용출률 측정시간 : 서방성 제제의 경우, 15분, 30분, 60분, 90분, 2시간, 3시간, 5시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 24시간으로 한다.

6. 타당성이 인정되는 경우 제제의 용출양상을 반영할 수 있는 용출률 측정시간으로 변경할 수 있다.

[별지 제2호서식]

용출률종합표
제제종류		유효성분명				제품명					제형						함량
용출액		회전수				계면활성제					분석법						분석법근거
시험장치		시험액량				온도					비고
시험액	시험군	평 균 용 출 률(%) (평균 ± 표준편차)
		10분	15분 (또는 20분)		30분		45분	60분		90분		120분		180분		240분		300분			360분
	시험약
	대조약
	시험약
	대조약
	시험약
	대조약
	시험약
	대조약
	시험약
	대조약
	시험약
	대조약
	시험약
	대조약
	시험약
	대조약
	시험약
	대조약
	시험약
	대조약
시험실시일			시험실시자								회사명								결과

210㎜×297㎜[일반용지 60g/㎡(재활용품)]

<기재상의 주의>

1. 제제종류란 : [별표 5의2] <표 1> 또는 <표 2>에 따라 기재한다.

2. 제형란     : 구체적으로 「나정」,「당의정」,「필름코팅정」등으로 기재한다.

3. 로트번호(제조년월일)란 : 시험약 및 대조약의 로트번호 및 괄호로 제조년월일을 기재한다.

4. 용출률자료 : 표시량에 대한 용출률을 사사오입하여 소수점 이하 1자리까지 기재한다. 또한 규정시간 내에 용출률이 85%(장용성 및 서방성제제의 경우 80%)이상에 도달한 경우에 대하여는  대조약의 평균용출률이 85 %(장용성 및 서방성제제의 경우 80%)를 넘거나 일반제제의 각각 시험액에서 120분 전후 연속 세 시점의 대조약 평균용출률이 더 이상 변하지 않는(5%이내 변화) 시점에서 시험을 종료하여도 좋다.

5. 시험액 : [별표 5의 2] <표 1> 또는 <표 2>에 따른 시험액 종류를 기재한다.

6. 서방성 제제의 경우 <삭 제> 용출률 측정시간은 15분, 30분, 60분, 90분, 2시간, 3시간, 5시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 24시간으로 한다.

7. 타당성이 인정되는 경우 제제의 용출양상을 반영할 수 있는 용출률 측정시간으로 변경할 수 있다.

[별지 제3호서식]

용출시험결과 그래프작성양식

시험액채취시간

100

210mm

용출률

(%)

297mm

～

～

ノ

ノ

10mm

70

90

20mm

25mm

80

(분)

180

360

300

240

5

5

30mm

<기재상의 주의>

1. 용출시험을 한 롯트의 평균용출률의 용출양상을 그린다. (각 용출시간마다의 간격을 20mm로 한다.)

2. 기타의 신청자와의 자료 비교를 위하여 상하좌우의 마진 및 시험액 채취시간 및 용출률의 눈금간격을 엄수한다.

3. 용출액 마다 작성할 것.

4. 서방성 제제의 경우 용출률 측정시간은 15분, 30분, 60분, 90분, 2시간, 3시간, 5시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 24시간으로 한다.

5. 타당성이 인정되는 경우 제제의 용출양상을 반영할 수 있는 용출률 측정시간을 변경할 수 있다.

[별지 제4호서식]

비교용출시험보고서 평가서
		제조회사		제품명(성분명)				제조번호			제조일자			생산규모			함량(%)
대조약
시험약
주성분명								주성분 표시량
시험기관								시험책임자
시험방법		시험장치		회전수				검체수			양 (mL)			온도 (℃)			기타
		제2법(패들법)		50 rpm				12			900			37.0± 0.5
분석법		함량시험		(1)										근거
		용출시험		(1)										근거
분석법 검증		(2)
용출률 계산		(3)						첨가제중 방해인자
제제종류		(4)		제형특성				(5)						동등성판정방법
시험결과		비교시점에서의 평균용출률(%) 과 변이계수 (7)
용출액 (6)	평균용출률 85% 도달 시간(분)	일반	10분		15분	30분	45분		60분	90분		120분	180분		240분	300분			360분		f2값
		장용‧서방	15분		30분	60분	90분		2시간	3시간		5시간	6시간		8시간	10시간			12시간	24시간	판정
pH 1.2		대조약(R)
		CV
		시험약(T)
		CV
		/R-T/	(8)
pH 4.0		대조약(R)
		CV
		시험약(T)
		CV
		/R-T/
pH 6.8		대조약(R)
		CV
		시험약(T)
		CV
		/R-T/
		대조약(R)
		CV
		시험약(T)
		CV
		/R-T/
종합의견
※ 참고사항

210㎜×297㎜[인쇄용지60g/㎡(재활용품)]

(1) : 시험조건, 검출기, 파장 등 기재

(2) : 각 pH별 특이성/직선성/정확성/정밀성/정량한계 등 기재

(3) : 검량선사용 또는 표준액과 비교 등 용출률 계산방법 기재

(4) : [별표 5의2] <표 1> 또는 <표 2>에 따라 기재한다.

(5) : 필름코팅정, 나정 등 기재

(6) : 비교용출시험에 사용한 용출액의 종류 기재

(7) : 유사성인자 산출에 적용한 비교시점에서의 평균용출률 기재(유사성인자 산출에 적용한 모든 비교시점 기재)

(8) : 장용성 및 서방성제제에 한하여 대조약과 시험약의 평균용출률의 차이를 기재

[별지 제5호서식]

비교붕해시험보고서 평가서
	제조회사		제품명(성분명)			제조번호	제조일자			생산규모		함량(%)
대조약
시험약
주성분명						주성분 표시량
시험기관						시험책임자
시험방법	시험장치		회전수			검체수	양 (mL)			온도 (℃)		보조판 사용
	붕해시험법					12				37.0± 0.5
분석법	함량시험법		(1)							제형특성
	붕해시험법
비교용출시험 불가능 사유
대조약의 기준 및 시험방법			(2)
시험액	판정기준		시험결과										판정
			대조약					시험약
	대조약과 시험약의 최종 붕해시간이 5분 이내일 것		분		개수			분			개수
대한민국약전 붕해시험법 기준
제형	시험액	보조판 사용		시험시간 (분)					판정
종합의견
※ 참고사항

210㎜×297㎜[인쇄용지60g/㎡(재활용품)]

(1) : 시험조건, 검출기, 파장 등 기재

(2) : 시험조건, 시험액, 판정 등 기재

[별지 제6호서식]

이화학적동등성시험 평가서
	제조회사	제품명(성분명)			제조번호					생산규모				제조일자(사용기간)			함량(%)
대조약
시험약
원료약품 및 그 분량	대조약									시험약
	배합목적	원료명		규격			분량			배합목적			원료명			규격		분량
시험기관							시험책임자
시험약의 기준 및 시험방법	주성분
	완제
이화학적동등성시험 결과
평가항목 선정
평가 항목	시험 방법 및 근거										분석법 검증
(1)	(2)										(3)
검토의견
평가결과
평가항목	시험결과											시험결과 (mean±SD)			평가기준				판정
	대조약		시험약
	시험		시험1			시험2			시험3
(1)												(4)			(5)
시험기간								최종 판정일
종합의견
※참고사항

210㎜×297㎜[인쇄용지60g/㎡(재활용품)]

(1) : 성상, pH, 비중, 삼투압, 완충력, 점도, 방출시험 등 평가항목 기재

(2) : 평가항목의 시험방법 기재(예. 점도측정법 중 회전점도계법)하고, KP/USP/자사 밸리데이션 등  근거를 함께 기재

(3) : 장치의 적합성 등 분석법 검증 항목 기재

(4) : 시험약 3회(이상) 시험결과의 mean±SD

(5) : 평가범위 및 기준을 함께 표시 “예. pH 4.5∼5.5 (±10%)”